Correspondencia:
Dr. Alejandro García Vargas
Federalismo Norte 3102, Atemajac del Valle, Zapopan, Jalisco,
México, CP 44220; tel.: (52) 33 30304550, ext. 118.
Correo electrónico: alex_garciaderma@hotmail.com.

Introducción
En 1874 Moritz Kaposi en Viena, Austria, describe al xeroderma pigmentoso (XP). En 1883 Albert Neisser reporta el primer caso asociado a degeneración neurológica severa (enfermedad de Sanctis y Cachioni).1

Epidemiología
La frecuencia del XP varía en diferentes países: en Estados Unidos es de 1:1,000,000 habitantes; en México, M. C. Liy y cols, del Instituto Nacional de Pediatría, refiere un promedio de 1.57 pacientes cada dos años (26 casos en 33 años).2

Etiología
El xeroderma pigmentoso es una genodermatosis autosómica recesiva con fotosensibilidad clínica y celular severa, por un defecto en la reparación del DNA que determina el desarrollo
de alteraciones cutáneas, oculares y sistémicas, incluyendo carcinomas, a edad temprana.3,4 En 12% de los casos existe consanguineidad.5

Las manifestaciones dermatológicas se caracterizan por fotodaño cutáneo y mucoso extremo, inician en el primer año de vida, con efélides, queratosis actínicas y atrofia, seguidas de carcinomas basocelulares (CBC), espinocelulares y melanomas que inician a edad temprana. El Ca basocelular se presenta en promedio a los 8 años de edad y el melanoma maligno en menores de 19 años, con una frecuencia de 5% (dos mil veces mayor que en la población general). La expectativa de vida usualmente es menor a 30 años.2 Suele asociarse a conjuntivitis y queilitis actínica.2,6,7

Los pacientes con XP se clasifican en siete grupos de complementación, distribuidos de la A a la G, deficientes en la reparación de la escisión de nucleótidos, después de la exposición a radiaciones UV, en comparación con las células normales. Ocho de los subgrupos de XP se han asociado a mutaciones localizadas.1,3,8

Las células que provocan el CBC no están bien definidas, como es el caso para el espinocelular, y es posible que esta enfermedad se origine por células basales interfoliculares o de queratinocitos de los folículos pilosos y glándulas sebáceas. Las células de origen pueden localizarse en zonas más profundas que las del espinocelular, lo cual se puede traducir como la acción de diferentes dosis o longitudes de onda de RUV.

La siguiente secuencia se acepta como la responsable para los carcinomas cutáneos: RUV se absorbe por el ADN de las células epidérmicas e induce alteraciones en algunos genes dentro de estas células, los blancos más importantes para RUV son los genes supresores de tumores, el p53 y el reparador PTCH.

La mutación en el p53 se relaciona con más de la mitad de los cánceres en humanos, algunos de ellos determinados por RUV. Algunas teorías que explican el desarrollo del carcinoma basocelular son las mutaciones de los genes reparadores PTCH y p53. La mutación más importante ocurre en los genes supresores de tumores. El p53 para el espinocelular y el gen reparador (PTCH), así como el p53 para el basocelular, nótese la mutación de ambos genes en el XP.9

El xeroderma pigmentoso se puede relacionar con otras neoplasias internas como astrocitoma, meduloblastoma, sarcoma, leucemia linfoblástica, leucemia mielógena, melanoma coroideo, adenocarcinoma pancreático, sarcoma testicular, cáncer broncogénico y cáncer gástrico.3

Alteraciones oftalmológicas
Además de la fotofobia y la conjuntivitis, se han reportado en orden descendente: discromía y telangiectasias de párpados en 100% de casos, además de atrofia del párpado inferior y pérdida de las pestañas, despigmentación del iris, papilomas palpebrales, alteraciones corneales en 17% de los pacientes, incluyendo displasia y cicatriz corneal, despigmentación de la conjuntiva, pinguécula, ectropión, atrofia del estroma del iris y carcinoma basocelular.3,10,11

Trastornos neurológicos
Incluyen mielopatía con degeneración de neuronas previamente normales causando axonopatía y gliosis extensa, micro cefalia, retraso psicomotor y demencia, suele presentarse atrofia cortical y dilatación ventricular, hipoarreflexia, ataxia, disartria, deterioro de la audición y movimientos anormales.12
Se han reportado alteraciones inmunológicas: lupus eritematoso sistémico, agamaglobulinemia e hipogamaglobulinemia, disminución de la reactividad cutánea al dinitroclorobenzeno y una reducida estimulación con la fitohemoaglutinina.

Las alteraciones misceláneas corresponden al síndrome de Cockayne, la esclerosis lateral amiotrófica, sarcoidosis, hepatitis con cirrosis, hiperlipoprotrombinemia familiar, hipercolesterolemia, deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, hipergloxalaciduria familiar y la aminoaciduria.13,14

Caso clínico
Niño de 5 años de edad, originario y residente de Zamora, Michoacán, México, es atendido en el Instituto Dermatológico de Jalisco “Dr. José Barba Rubio” en mayo de 2004, con una dermatosis en áreas fotoexpuestas: dorso nasal, regiones malares y supraciliar izquierda, caracterizada por máculas discrómicas de 3 a 10 mm, numerosos tumores elípticos; sobresalen los de la mejilla derecha de 2 × 1 cm, mejilla izquierda 1 cm y dorso nasal de 1.8 × 1.6 cm, con bordes perlados de color café obscuro, algunas exulceradas y cubiertas por costras serohemáticas (figuras 1a y 1b).
En la región parietooccipital izquierda presenta una neoformación ovoide pediculada de 1.5 cm, lisa, de color rojo vinoso, bien limitada, de evolución crónica. Presenta tricomegalia de pestañas y queilitis del labio inferior, sobresale la severidad de la fotofobia y del eritema conjuntival.

Interrogatorio
A los siete meses de edad presenta eritema y manchas oscuras en áreas fotoexpuestas, además de fotofobia intensa, tres meses antes de consultarnos desarrolla un tumor rojizo en la región occipital, de crecimiento progresivo.
Es producto de la primera gestación, madre de 14 años de edad, embarazo de alto riesgo, no deseado, por violación, sin control prenatal, al cuidado de la abuela materna desde recién nacido.
Los diagnósticos clínicos iniciales de xeroderma pigmentoso asociado a carcinomas basocelulares y a granuloma piógeno fueron confirmados por el servicio de genética e histopatología, el de la lesión supraciliar, malar derecha, fue de carcinoma basocelular sólido hiperpigmentado (figura 2a) y de basocelular fibrosante en el dorso nasal (figura 2b), el de la neoformación pediculada se reportó como granuloma piógeno (figura 2c).

Terapéutica
Iniciamos con imiquimod tópico en crema al 5%, cinco días a la semana durante 21 semanas, basados en los reportes en el sentido de la remisión de las queratosis y basocelulares en algunos pacientes con xeroderma pigmentoso y queratosis actínicas, en particular en el reporte de Sapijaszko en el que se indican tasas de curación de 71 a 100%, tras 12-16 semanas de aplicación, tratando de mejorar la eficiencia del uso de imiquimod por las dificultades económicas de nuestro paciente; se tiene un cuidado especial con la fotoprotección, por lo que indicamos una pantalla física con FPS 60.

Discusión
Los pacientes con XP son deficientes en la reparación de nucleótidos, después de la exposición a radiaciones UV, en comparación con las células normales. Ocho de los subgrupos de XP se han asociado a mutaciones localizadas.1,3,8 Una de las complicaciones más importantes del XP es la carcinogénesis, siendo el carcinoma basocelular (CBC) el más común, pero infrecuente antes de los 5 años de vida.

El imiquimod en crema parece que es una buena arma terapéutica en pacientes que padecen XP con basocelulares ya que se han documentado diversas alteraciones de la inmunidad en estos pacientes, entre las que se encuentran: daño en la actividad de las células natural killer y reducción de la producción de citoquinas, así como daño en la producción de interferón gama y alfa, IL 1-B e IL-6, particularmente después de la irradiación ultravioleta.
Además, debido a que se ha visto que el daño del interferón alfa hace que empeore el defecto de la reparación del ADN determinado genéticamente en pacientes con xeroderma pigmentoso, decidimos utilizar el imiquimod para contrarrestar total o parcialmente el daño inmunológico en nuestro paciente, al mejorar la respuesta celular antitumoral ya que es un modificador de la respuesta inmune que estimula la respuesta innata antitumoral, a través de la inducción de citoquinas, interferón alfa, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa y la respuesta celular a través de la inmunidad adquirida inducida por interferón alfa, interferón gama e IL-12, IL-15, e IL-16.
Por lo anterior recomendamos las siguientes medidas para el manejo y tratamiento de los pacientes con xeroderma pigmentoso: 1) diagnóstico temprano, 2) no dañar más que la misma enfermedad, 3) elección temprana de la mejor opción terapéutica, 4) fotoprotección estricta, 5) valoración genética, 6) orientación y educación de los padres, 7) valoración dermatológica periódica (cada tres a seis meses) para identificar carcinomas, 8) evaluación oftalmológica para la detección temprana de malignidades y alteraciones oculares, y 10) psicoterapia familiar.

Las opciones terapéuticas se elegirán de acuerdo con cada caso en particular, entre las que se han reportado tenemos: la criocirugía, la escisión quirúrgica de tumores premalignos y malignos utilizando micrografía quirúrgica de Mohs, la isotretinoina en dosis altas para reducir neoplasias cutáneas.15 Por otra parte, los pacientes con xeroderma pigmentoso con múltiples melanomas malignos pueden responder al interferón alfa intralesional.16 La dermoabrasión, los peelings, los injertos cutáneos de espesor total, y recientemente la terapia genética por medio de lociones de liposomas con enzimas bacterianas reparadoras de ADN parecen tener un futuro promisorio en la terapéutica.17,18,19 Se ha informado que el imiquimod en crema al 5% es útil en el tratamiento de carcinomas basocelares.20,21,22

En lesiones solitarias o escasas la cirugía es el método que cuenta con mejores resultados estéticos y curativos, no así en pacientes con carcinomas múltiples porque continuarán apareciendo nuevos carcinomas aun dentro de los injertos previamente libres de tumor, las resecciones múltiples pueden llegar a ser desfigurantes, es posible que la presencia de basocelulares y espinocelulares ocultos o recurrentes bajo un injerto de piel causen metástasis y empeoren el pronóstico, por lo que los injertos deben ser meticulosamente valorados para evitar esta complicación.23,24
La cirugía radical sólo se deberá realizar en pacientes con tumores invasivos extensos y numerosos, en los que es necesaria la resección quirúrgica de extensas porciones de piel dañada, que requieren reconstrucción con injertos de piel no afectada.23, 24, 25

Prieto González y cols.26 propusieron el uso de antioxidantes como vitaminas A, C, E y catalasa, así como superóxido desmutasa para disminuir la tasa de rupturas cromosómicas en pacientes con xeroderma pigmentoso, enfatizan la dieta con predominio de antioxidantes y excluyen cafeína, comidas requemadas y grasas (producto de la pirolisis del triptófano).

Comentarios
Por desgracia esta genodermatosis demanda una gran cantidad de recursos económicos, de atención familiar y médica, las cuales son difíciles de cumplir incluso cuando se tiene respaldo económico. En esta enfermedad se ha reportado la consanguineidad hasta en 12% de los casos, lo que provoca conflictos familiares y sociales que complican la existencia de los niños afectados, a lo que se suman problemas psicológicos por las alteraciones morfológicas. Por si fuera poco, en los países en vías de desarrollo el nivel económico es deficiente, incidiendo negativamente en la prevención y el tratamiento integral de nuestros niños.

Conclusiones
Aun con los avances en el conocimiento genético y en las técnicas quirúrgicas, actualmente no existe un tratamiento curativo. La fotoprotección sigue siendo la piedra angular para prevenir carcinomas cutáneos, los preparados tópicos (filtros y pantallas solares) ayudan a prevenir carcinomas espinocelulares pero son ineficaces para los basocelulares.

Aunque es común que los pacientes con xeroderma pigmentoso mueran antes de los 30 años, pueden obtener cierta mejoría en su aspecto estético.

La dermoabrasión es útil porque puede brindar periodos libres de tumor de hasta siete años, pero con morbilidad elevada (dolor, discromía, etcétera).

La quimioprofilaxis con isotretinoina es útil para prevenir la aparición de nuevas lesiones, sin embargo, existen reportes de pacientes tratados durante dos años en quienes continuaron apareciendo nuevos carcinomas basocelulares.
En el futuro la terapia génica puede ser la cura específica del xeroderma pigmentoso y sus complicaciones.
Al parecer el imiquimod en crema es una excelente arma terapéutica en pacientes con XP con basocelulares, como lo señalan Nagore et al.27 Por otra parte, los pacientes con xeroderma pigmentoso con múltiples melanomas malignos pueden responder al interferón alfa intralesional.
En nuestro paciente, al terminar la semana 21 de tratamiento con imiquimod crema 5%, se presentó una mejoría notable de las queratosis y lentigo solar, manifestada por piel más clara y menos edematosa. Observamos mejoría de los carcinomas basocelulares con reducción final del tamaño, de 3 mm para el del dorso nasal y de 5 mm para el de la región malar, no obstante, fue necesaria la extirpación quirúrgica.
Existen trabajos con la aplicación de imiquimod a mayor concentración o con técnica oclusiva que prometen mejores resultados.28

Referencias

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