Correspondencia:
Departamento de Dermatología, Hospital General Dr. Manuel Gea González, Calzada de Tlalpan 4800, Col. Toriello Guerra, CP 14000, Tlalpan, México, DF

Introducción:

El eritema multiforme (EM) es una reacción de hipersensibilidad principalmente asociada a agentes infecciosos como el virus del herpes simple (VHS) y medicamentos. Se describe como un padecimiento mucocutáneo agudo recurrente que abarca desde una variante autolimitada, leve, cutánea, exantemática y con un mínimo daño a la mucosa oral (EM menor), hasta una variante progresiva, fulminante y grave, con necrosis mucocutánea extensa (EM mayor).1, 2, 3, 4, 5 Se presenta como lesiones cutáneas acrales, centrípetas, simétricas y polimorfas, constituidas por eritema, pápulas, vesículas, ampollas, placas urticarianas y lesiones en blanco de tiro o en “diana” que generalmente resuelven en dos a cuatro semanas o que puede progresar hasta otras entidades como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET).2, 3, 6-10

Historia:

Al parecer fue Celso quien primero reconoció la enfermedad (25 aC a 50 dC). A lo largo del siglo XIX y principio del XX se describieron varios cuadros clínicos que compartían lesiones eritematosas y pápulo-vesiculosas de evolución aguda, con afección mucocutánea. Entre 1814 y 1835 destacan las descripciones del herpes iris por Bateman y la del eritema papuloso o eritema iris por Rayer.1, 11-13 En 1866, Ferdinand von Hebra describe por primera vez un padecimiento de curso benigno con lesiones en iris o blanco de tiro y sin afección a mucosas, al que denominó eritema exudativo multiforme.

En 1875 Kaposi le da el nombre de eritema polimorfo.7, 14-18 Steven y Johnson en 1922 descibieron el síndrome que lleva su nombre, al reportar el caso de dos niños que presentaban fiebre, conjuntivitis, estomatitis y exantema generalizado con máculas purpúricas y centro necrótico distintos a los observados en el EM. Dicho padecimiento fue descrito anteriormente por Fiessinger en 1817 como ectodermosis erosiva pluriorificial.3, 19 En 1950, Bernard Thomas dividió al eritema multiforme en mayor y menor.

Este autor consideró a la variante menor como la enfermedad ya descrita por von Hebra, mientras que la forma mayor se caracterizaba por presentar necrosis grave de mucosas con lesiones cutáneas similares y una evolución progresiva.20 Seis años después, Lyell reportó una serie de casos con reacción mucocutánea de progresión rápida y morbi-mortalidad elevada. Se caracterizaban por presentar eritema, ampollas y necrosis extensa, dando el aspecto del síndrome epidérmico de piel escaldada. Esta condición actualmente se conoce como NET. En 1968 Kennett describió por primera vez al EM limitado a la mucosa oral; considerada actualmente como una variedad atípica del EM3 (Cuadro 1).

Epidemiología

El eritema multiforme no tiene predominio por región geográfica o raza alguna. Se presenta en individuos de todas las edades, principalmente adolescentes y adultos jóvenes: 75% de los pacientes son menores de 40 años de edad con un ligero predominio en varones. 3, 5, 6, 8, 18, 21-24 En México se ha reportado una frecuencia menor a 1% y constituye 5% de las dermatosis medicamentosas.2, 7 De acuerdo con las estadísticas reportadas por Ruiz-Maldonado y cols. del servicio de dermatología del Instituto Nacional de Pediatría de México, la frecuencia del eritema multiforme es por lo menos diez veces mayor que la del complejo Stevens-Johnson-necrólisis epidérmica tóxica (SSJ-NET).1, 23, 24

Etiología (Cuadros 2 y 3)

El EM es un síndrome de hipersensibilidad multifactorial: infecciones virales (herpes simple, Epstein Barr, citomegalovirus, virus Orf y vacuna), bacterianas (estafilococo, tuberculosis, como manifestación en reacción leprosa), micóticas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, dermatofitosis), parasitarias, colagenopatías, síndrome de Rowell (asociación entre lupus eritematoso y EM), vasculitis, neoplasias (linfomas), factores físicos, alteraciones endocrinas, dermatitis por contacto o reacciones medicamentosas (sulfonamidas, penicilina, tiazidas, fenitoína, carbamacepina, pirazolonas). En algunos casos es idiopático.2, 13, 18, 21 Desde su descripción original hasta la fecha, ha existido gran controversia en relación con la frecuencia de los agentes etiológicos del EM, sin embargo, de acuerdo con la bibliografía consultada, existe actualmente cierta tendencia que señala como principales agentes etiológicos a las infecciones virales; dentro de las que destaca el virus del herpes simple (Roujeau,41 Léauté-Labrezé,8 Pruksachatkunakorn,42 Ayangco,3) y el EM asociado a fármacos (Assier40, Forman7) (Cuadro 4).

En los pacientes en quienes el factor desencadenante es el VHS, se ha observado un herpes labial previo en aproximadamente 50% de los casos. Este herpes labial también puede ocurrir simultáneamente a las lesiones cutáneas o hacerse evidente después de que hayan aparecido. Lo más frecuente es que la infección herpética anteceda a las lesiones de EM en 3 a 14 días. Se cree que la mayoría de los casos en niños y adultos jóvenes se deben a VHS tipo I, mientras que en los ancianos predominan las reacciones secundarias a medicamentos y neoplasias.2, 3, 7, 10, 25-39 Existe cierta predisposición genética, con asociaciones a HLA-B15, HLA-B35, HLA-A33, HLA-DQ3 y HLADQB1* 0301, siendo este último el más relacionado con EM recurrente. 5, 9, 21, 43, 44

Fisiopatología

El eritema multiforme es una reacción inmunológica tipo II (citotóxica) contra determinados antígenos que se encuentran expresados en los queratinocitos. Aproximadamente en 30 a 75% de las lesiones cutáneas del EM se ha encontrado DNA viral (VHS) dentro de las células epiteliales. Mediante técnicas de PCR e inmunohistoquímica se ha encontrado que las células mononucleares infectadas por VHS con o sin la presencia de EM son positivas para IFNa, una citocina proinflamatoria asociada a daño tisular. 5, 29-32, 45 Cuando el EM se debe al uso de ciertos fármacos, se ha demostrado que las células T no producen IFNa, sino que se liberan TNF· que promueve la quimiotaxis de neutrófilos más que de linfocitos. Gran parte del daño tisular en el EM inducido por fármacos es por apoptosis, la cual se encuentra mediada por la activación del sistema Fas/Fas-L y la expresión alterada de Bclx/Bax.46-49

Manifestaciones clínicas

El cuadro clínico inicia de forma súbita (24 a 72 hrs), con o sin pródromos como fiebre, odinofagia, tos y malestar general. Las lesiones cutáneas son simétricas, acrales y centrípetas; predominan en cara, tronco, codos, rodillas, palmas, plantas y dorso de manos; también se puede presentar en zonas fotoexpuestas. Hay eritema, pápulas, vesículas, ampollas y lesiones urticarianas, que se agrupan en placas de diferentes tamaños y formas. El paciente puede referir sensación de prurito o ardor.1, 2, 4, 5, 8, 16-18, 21, 29-32, 50-52 El fenómeno de Köebner puede ser positivo21, 53, 54 (Fotos 1 y 2). La lesión clásica es el “herpes iris de Bateman” o “lesión en diana”. Esta comienza como una mancha eritematosa circular, que evoluciona con rapidez a pápula, transformándose en una ampolla central que finalmente se deprime en el centro con una zona de necrosis; a veces se encuentran pápulas elevadas y edematosas (erythema papulatum) 1, 2, 21, 50, 52 (Fotos 2 y 3). El calificativo de multiforme o polimorfo se refiere a los cambios que cada lesión individual manifiesta a lo largo de su evolución.1 En 25 a 60% de los pacientes se afectan las mucosas; principalmente la oral, conjuntival y genital. Se caracteriza por edema, eritema, ampollas, ulceraciones y formación de pseudomembranas2, 3, 21, 29, 30, 52-57 (Foto 4 y Cuadro 5). En la mayoría de los casos de EM, el episodio dura dos semanas y cura sin dejar secuelas, aunque las recurrenciasson la regla. Los pacientes que reciben fármacos inmunosupresores presentan episodios más frecuentes y prolongados. En estos casos, se puede llegar a cinco o seis episodios al año o incluso a una enfermedad casi continua en la cual una crisis no se resuelve completamente antes de que se produzca la siguiente.21, 32, 33, 55, 58-60 Se han identificado una forma de EM recurrente y otra persistente; esta última asociada principalmente a infecciones virales y neoplasias malignas.2

Clasificación

Desde su descripción hasta la fecha, la clasificación del eritema multiforme es un tema controvertido, ya que a partir de su división (menor y mayor) y considerando al mayor como sinónimo de SSJ (Bernard Thomas) han surgido nuevas clasificaciones.20 Revuz,61 Ayangco3 y Farthing,5 entre otros autores, clasifican al EM en una forma menor y otra mayor, considerando a esta última como una entidad separada de SSJ. Según estos autores, las diferencias entre las formas menor y mayor se basan principalmente en el involucro a mucosas, duración y pronóstico de la enfermedad (Cuadro 6). El EM menor se considera una reacción aguda autolimitada, que puede ser episódica o recurrente. Las lesiones en la piel consisten en lesiones en blanco de tiro típicas individuales, generalmente mayores a 3 cm de diámetro y de forma circular con 3 zonas bien definidas (eritema, área edematosa y ampolla central con o sin necrosis) (Foto 3). Curan en 1-3 semanas sin dejar cicatriz. Se presenta con o sin afección de mucosas, así como nulo involucro sistémico. Por otro lado, el EM mayor es una reacción aguda generalmente autolimitada que puede progresar al complejo SSJ-NET.

Afecta al menos una mucosa, generalmente la oral (Foto 4). Las lesiones en la piel son similares a las de EM menor pero generalmente son más extensas. Puede haber hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, ataque al estado general y daño a otros órganos.3-7, 61 Las formas clínicas que no se adaptan a esta clasificación, ya sea por su aspecto clínico o topografía, han sido agrupadas como formas atípicas (EM limitado a mucosa oral).3

Otros autores como Ruiz-Maldonado1 recomiendan suprimir el empleo de los calificativos menor y mayor, y sugieren emplear el término de eritema multiforme como una entidad única distinta del complejo SSJ-NET.

Histopatología

Anteriormente se consideraban dos patrones histológicos del eritema multiforme: epidérmico y dérmico. Hoy en día se sabe que la variante dérmica pertenece a otro tipo de enfermedades ampollosas.62 De acuerdo con el tiempo de evolución de las lesiones, podemos dividir histológicamente al EM en dos fases: Fase temprana: se observa un infiltrado inflamatorio perivascular e intersticial por linfocitos, vacuolización de la unión dermoepidérmica, queratinocitos necróticos en las capas inferiores de la epidermis y puede haber balonización y espongiosis (Foto 5 y 6). Fase avanzada: edema importante en dermis papilar,ampolla subepidérmica secundaria al daño de interfaz, necrosis extensa de la epidermis, melanófagos y siderófagos y en ocasiones pueden observarse vesículas intraepidérmicas secundarias a la balonización.3, 4, 6, 18, 32, 45, 49, 58, 62-64 Los hallazgos de la inmunofluorescencia son inespecíficos. 21 Se ha descrito la presencia de depósitos granulares de IgM y C3 alrededor de los vasos sanguíneos superficiales y focalmente en la unión dermoepidérmica. Se han detectado antígenos específicos del VHS dentro de los queratinocitos. 29, 50, 53, 65, 66 El principal valor del estudio histológico de las lesiones de EM es la exclusión de otras afecciones, como el lupus eritematoso o vasculitis.28 Datos de laboratorio Por la gravedad del cuadro en el EM mayor en necesario solicitar una biometría hemática completa, urea, electrolitos, velocidad de sedimentación globular, pruebas de función hepática y cultivos en sangre, esputo y áreas erosionadas.5 Puede encontrarse aumento de la velocidad de sedimentación globular, leucocitosis, proteínas de fase aguda y transaminasas hepáticas ligeramente elevadas.2, 3

Diagnóstico diferencial (Cuadro 7)

Existen múltiples afecciones que pueden evolucionar produciendo lesiones que simulan un EM. Los principales diagnósticos diferenciales incluyen: Síndrome de Stevens-Johnsosn: se asocia principalmente a medicamentos y generalmente no presenta recurrencias. Predomina en cara y tórax. Se caracteriza por presentar lesiones de forma irregular, que no hacen relieve sobre la piel sino hasta formar vesículas o ampollas, son de color marrón oscuro, tienen tendencia a coalescer con signo de Nikolskiy positivo. El daño de mucosas es constante e intenso, afectando principalmente la oral, ocular y genitourinaria. Se acompaña de síntomas generales con involucro sistémico y alteración en las pruebas de laboratorio. Presenta un mayor porcentaje de morbi-mortalidad.1

Necrólisis epidérmica tóxica: la etiología principal es por medicamentos (80% de los casos) y se caracteriza por presentar manchas purpúricas y ampollas hemorrágicas que evolucionan de forma súbita a un desprendimiento epidérmico masivo mayor al 30% de la superficie corporal. Predomina en tronco con signo de Nikolskiy positivo. Existe involucro extenso en más de una mucosa con importante afección sistémica. La mortalidad es de 30% aproximadamente. 1, 2

Eritema pigmentado fijo: dermatosis medicamentosa localizada o diseminada que ocasionalmente afecta mucosas. Se caracteriza por manchas eritematosas que pueden presentar vesículas y ampollas; muestran involución espontánea y dejan una hiperpigmentación residual azul grisácea. En la mayoría de los casos las recidivas aparecen en el sitio inicial.1, 2

Urticaria gigante: se caracteriza por presentar lesiones urticarianas con centro de piel normal o eritematoso, sin daño epidérmico y que duran menos de 24 horas. La administración de epinefrina subcutánea eliminará las lesiones en 20 minutos. El edema de manos y pies es característico en estos pacientes.21, 32, 66, 67

Otros: lupus eritematoso cutáneo subagudo, micosis fungoides, granuloma anular, eritema anular centrífugo, vasculitis, pénfigo, penfigoide, dermatitis herpetiforme, aftas recurrentes, liquen plano erosivo, enfermedad de Behcet y síndrome estafilococócico de la piel escaldada.2, 4, 5, 18, 53

Tratamiento

El tratamiento depende de la gravedad del caso. En la mayoría de los pacientes el eritema multiforme causa escasas molestias y cura por sí mismo en una a dos semanas.

Por lo general, es suficiente el tratamiento sintomático con analgésicos y antihistamínicos. Las lesiones orales dolorosas pueden requerir antiácidos (como protectores de mucosa), anestésicos y corticosteroides tópicos.1, 3, 4 El uso de corticosteroides sistémicos ha ido en aumento ya que al parecer disminuye los síntomas y evita la progresión; sin embargo, no induce la remisión del cuadro y llega a producir efectos adversos y complicaciones tales como infecciones graves, que aumentan la morbi-mortalidad y ponen en riesgo la vida del paciente; por lo que su uso continúa siendo debatido y su empleo se debe considerar dependiendo del cuadro clínico y evolución del paciente.4, 68, 69

En caso de que se demuestre una asociación entre virus del herpes simple y eritema multiforme, se podrá utilizar tratamiento preventivo con aciclovir a dosis de 400 mg dos veces al día durante 5 días desde el inicio del cuadro. En los pacientes en los que no es posible determinar con claridad la relación causa-efecto entre estas dos entidades, podrá administrarse aciclovir a dosis de 400 mg dos veces al día durante seis meses.33-36, 43, 48, 49, 67, 70-72 En caso de no obtener una respuesta favorable al aciclovir, se pueden utilizar otras opciones terapéuticas como: dapsona 100 a 200 mg/día, azatioprina 100 a 150 mg/día, talidomida 100 a 200 mg/día y tetraciclinas en caso de corroborarse M. pneumoniae.73-75 Ya que pueden considerarse como agentes desencadenantes del EM, el uso de estos medicamentos debe manejarse con precaución valorando el riesgo beneficio.

Curso y pronóstico

La mayoría de los pacientes presentan un curso benigno con evolución favorable. Se han reportado algunos casos donde el EM mayor progresa al complejo SSJ-NET presentando una elevada morbi-mortalidad.

Conclusiones

El EM es una reacción de hipersensibilidad mediada por células. Puede presentarse como una reacción autolimitada con mínimo involucro de mucosas (EM menor) o como una forma grave con involucro mucocutáneo más extenso (EM mayor) que puede autolimitarse o progresar al complejo SSJ-NET. Algunos autores no consideran práctica esta división (mayor y menor) y sugieren emplear el término de eritema multiforme como entidad única. A diferencia de lo reportado para el SSJ cuyo principal factor etiológico son los medicamentos, en este trabajo se encontró a las infecciones virales como el factor etiológico más importante asociado a EM, destacando la participación del virus del herpes simple.76 Para fines prácticos y didácticos, el EM se puede dividir en una forma menor y una mayor y debe considerarse como una entidad distinta del SSJ.

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